Il y a bien eu les enzymes gloutons, capables de dévorer la saleté du linge, imaginés pour une célèbre marque de lessive… En biologie, dans le règne du vivant, les enzymes agissent comme accélérateurs (ou catalyseurs) des réactions chimiques (plus de 5 000 différentes au total) à l’œuvre dans les processus métaboliques (la digestion chez l’homme, par exemple). Dans cette grande famille, les glycosidases sont notamment responsables de la dégradation de glucides complexes tels que l’amidon ou la cellulose. Comprendre le fonctionnement de ces enzymes-là est d’autant plus important qu’il s’agit ici… de les forcer à inverser leur rôle : assembler des sucres au lieu de les couper.

C’est le sujet qui occupe l’équipe d’Yves-Henri Sanejouand, directeur de recherche au CNRS et responsable du groupe « Conception de protéines in silico » au sein de l’Unité de fonctionnalité et ingénierie des protéines (UFIP, unité mixte Université de Nantes/CNRS).

Un travail mené en lien avec une équipe d’expérimentateurs, dirigée par Charles Tellier, également directeur de l’UFIP.

Intérêt majeur pour l’industrie pharmaceutique

« Cette problématique présente un intérêt majeur pour certains industriels comme l’industrie pharmaceutique », souligne Yves-Henri Sanejouand. « Car la synthèse de ces assemblages, par exemple pour fabriquer certains médicaments anticoagulants, est un processus actuellement long, complexe et surtout cher ».

Pour autant, même si les expérimentateurs savent modifier une glycosidase pour qu’elle synthétise les sucres, le chemin reste long à parcourir… En particulier parce que, contrairement à ce qu’on pourrait penser, les structures d’une glycosidase « synthétiseuse » et d’une glycosidase « découpeuse » s’avèrent identiques à l’observation. Quels sont alors les phénomènes en jeu ?

biologenzymes

Curie et Occigen mobilisés

Pour répondre à cette question, les chercheurs ont réalisé plusieurs séries de simulations de dynamique moléculaire, en 2015 et 2016, sur deux des supercalculateurs de GENCI : Curie, exploité par le CEA au TGCC à Bruyères-le-Châtel, et Occigen, exploité par le Cines à Montpellier. Pour les mener à bien, ils sont partis de l’hypothèse suivante : l’action de molécules d’eau (hydrolyse) étant à l’origine de la cassure entre deux sucres, ces molécules pénètreraient dans l’enzyme à travers des canaux spécifiques qu’il suffirait de modifier pour inverser sa fonction.

Grâce aux près de 600 000 heures de calcul alloués au total par GENCI, l’équipe a mis en évidence non seulement que des molécules d’eau circulaient bien dans toutes les glycosidases étudiées mais également que ces chaînes (ou canaux) d’eau se déplaçaient différemment selon que l’enzyme découpe ou assemble des sucres.

Ces simulations, d’une durée de l’ordre de 500 nanosecondes chacune, nécessitent désormais une analyse approfondie pour repérer finement le chemin des canaux d’eau.

Plusieurs publications, dont une thèse (celle de Benoît David), sont en préparation.