Dynamique moléculaire des canaux calciques Cav3.1

Disperser des atomes de métaux nobles sous forme d’atomes isolés sur la surface de nanoparticules (NP) métalliques, dont l’état devient liquide à la température de la réaction, donne naissance à une nouvelle génération de catalyseurs performants avec des propriétés très peu explorées. Les canaux voltage-dépendants Cav3.1 régulent l’excitabilité neuronale. Décrypter la relation structure-fonction de Cav3.1 requiert la simulation in silico et permet d’étudier sa pharmacologie in vitro. Le projet contribuera à la conception de thérapies ciblant Cav3.1 pour les troubles neurologiques.

Cav3.1 sont des canaux calciques de type T, activés par la dépolarisation membranaire, de la membrane plasmique. Ils régulent l'entrée des ions calcium dans les cellules en réponse aux changements de potentiel membranaire. Diverses mutations dans Cav3.1 ont été identifiées et liées à des troubles neurodéveloppementaux graves et à des ataxies cérébelleuses. Notre objectif est d’élucider l’impact de ces mutations pathogènes sur la structure et la fonction de Cav3.1.

ESSENTIELS POUR LES MALADIES NEUROLOGIQUES
Nous avons utilisé des expériences de patch-clamp combinées à la pharmacologie in vitro pour étudier les activités anormales de ces mutations Cav3.1, ainsi que leurs réponses différentielles aux blo- queurs de canaux de type T. Parallèlement, nous avons réalisé des simulations de dynamique moléculaire de Cav3.1 dans un environnement transmembranaire, en appliquant différents potentiels membranaires, pour étudier comment les mutations affectent leur dynamique conformationnelle et leur réponse aux bloqueurs de canaux. Les canaux Cav3.1 contiennent de multiples domaines transmembranaires formant un pore à travers la membrane. Ils présentent de multiples états fonctionnels et de conformations (‘gating’) qui peuvent être modifiés par une seule mutation ponctuelle. En utilisant des simulations de dynamique moléculaire et des techniques d'échantillonnage renforcées, nous avons obtenu des descriptions à l'échelle atomistique du gating, reliant les détails molécu- laires aux propriétés macroscopiques observées expérimentalement. De plus, les résultats contribueront à la conception de bloqueurs spécifiques de Cav3.1, essentiels comme outils de recherche et agents thérapeutiques pour les maladies neurologiques liées à Cav3.1. Ce projet va également améliorer notre compréhension des canaux calciques Cav3.1 et des canaux Cav en général.

Figure de gauche : Structure cristalline aux rayons X de Cav3.1 liée à un bloqueur de canal (vert).

Figure de Droite : Simulations de dynamique moléculaire tout-atome de Cav3.1 (sans bloqueur) dans un environnement transmembranaire avec des lipides et un solvant explicites.

Supercalculateur Joliot Curie/ROME : 31,8 M d’heures Dynamique moléculaire