Les cellules ciliées occupent environ 50 % de la surface des voies respiratoires. Chaque cellule contient environ 200 cils, des structures macromoléculaires animées de mouvements directionnels périodiques appelés battements. C’est grâce à ces mouvements, et à leur coordination dans l’espace et dans le temps, que le mucus est propulsé hors de la trachée. Les cellules ciliées sont naturellement réparties de manière désordonnée dans l’espace. Les directions des battements de leurs cils, quoique en moyenne alignées selon l’axe de la trachée, présentent également une petite variabilité. Les cils sont majoritairement immergés dans un fluide semblable à de l’eau et sont recouverts par une couche de mucus, une sorte de gel visco-élastique, d’une viscosité 10 à 1000 fois supérieure à celle de l’eau, dans lequel sont piégées les particules inhalées.
ÉVALUER L’EFFET DES DÉFAUTS DE LA SURFACE CILIÉE
Les maladies respiratoires engendrent des défauts affectant la couche de mucus ou le tapis de cils qui impactent ensuite l’efficacité du processus de clairance. Par exemple, l’asthme ou différentes infections virales peuvent provoquer la mort de cellules ciliées entières. Dans le cas de la dyskinésie ciliaire primitive, une maladie génétique affectant la structure moléculaire des cils, certains cils peuvent aussi présenter des mouvements anormaux ou une immotilité totale. Ces anomalies entraînent ensuite une réduction de la vitesse de transport du mucus ou une absence de clairance.
Dans ce projet, nous avons évalué l’effet des défauts de la surface ciliée, à savoir la disparition ou l’immotilité de différentes fractions de cils, sur le transport du mucus, et donc sur l’efficacité de la clairance. Nous avons développé un modèle multi-échelle de la clairance mucociliaire qui permet de simuler le fonctionnement d’un échantillon d’épithelium respiratoire. Le modèle comprend un tapis de milliers de cils autonomes recouvert d’une couche de mucus. Il inclut également les interactions hydrodynamiques grâce à la méthode Lattice Boltzmann Molecular Dynamics. Les simulations ont été réalisées en utilisant le logiciel MUPHY qui permet de coupler la dynamique du fluide à celle des particules. La dynamique active des cils a été implémentée grâce à l’interface Python du logiciel, optimisée à l’aide du module numba et parallélisée avec mpi4py.
Nous nous sommes d’abord attachés à reproduire la forme et la fréquence physiologiques des battements des cils, puis nous avons organisé les cils en petits groupes très denses pour modéliser les cellules ciliées. Celles-ci sont ensuite spatialement réparties et orientées avec un degré de désordre visant à reproduire l’architecture physiologique du tissue.
SUIVI DE LA DYNAMIQUE DES CILS À HAUTE RESOLUTION GARANTI
Une étude préalable de l’impact du degré de désordre dans le placement ou l’orientation des cellules ciliées a démontré que la combinaison d’un placement régulier des cellules ciliées dans l’espace avec une direction de battement uniforme est la plus favorable au transport du mucus. En comparaison, l’introduction de désordre dans l’orientation des cellules ciliées provoque une réduction de la vitesse de transport quasiment d’un facteur trois, alors qu’une organisation spatiale désordonnée des cellules ciliées n’a qu’un très faible impact si les directions de battements sont maintenues alignées. En présence d’une fraction croissante de défauts pathologiques tels que la disparition ou l’immotilité de cellules ciliées, nous avons mis en évidence une décroissance de la vitesse de transport du mucus proportionnelle à la fraction de cellules ciliées en bonne santé restantes. Lorsque la fraction de cellules mortes augmente, de larges régions dépourvues de cils apparaissent, au-dessus desquelles le transport du mucus est quasiment nul. La présence de cellules immotiles s’est toutefois révélée être une gêne supplémentaire, ralentissant le déplacement du mucus davantage que si elles étaient absentes. En outre, dans certaines pathologies, il a été évoqué que l’orientation du battement des cils perdrait sa direction préférentielle. Nos simulations confirment donc l’idée que la disparition de cellules ciliées associée à la perte d’orientation des battement des cellules restantes causerait une baisse très importante d’efficacité de la clairance mucociliaire. Du point de vu méthodologique notre approche garantit le suivi de la dynamique des cils à haute résolution et permet d’évaluer l’effet de propulsion du fluide et des particules piégées dans le mucus qui en résulte ainsi que la formation et la destruction de structures particulières tels que des vortex locaux.
UNE ÉVALUATION FIABLE DE LA VITESSE DE TRANSPORT DU MUCUS
Grâce au Grand Challenge, nous avons simulé un échantillon de tissue d’une taille sans précédent de plus de 40 000 µm² comprenant plus de 50 000 cils répartis en environ 250 cellules ciliées dans les conditions physiologiques de bonne santé. Nous avons ensuite créé différents systèmes avec un nombre croissant de cellules mortes ou immotiles. Pour chaque système, nous avons pu réaliser des simulations de plus d’une seconde (correspondant à une vingtaine de battements), ce qui nous permet une évaluation fiable de la vitesse de transport du mucus dans les différentes conditions. Chaque système a été simulé en utilisant 1936 cœurs CPU. On remarque la formation de lignes de flux associées aux battements des cils, et leur organisation dans l’espace conditionnée par la structure des cellules sous-jacentes. En suivant la dynamique des particules de mucus, l’effet des conditions pathologiques sur l’efficacité du transport sera évaluée, pour la première fois à une échelle aussi grande incluant un degré de désordre physiologique dans le placement des cellules et dans l’orientation des battements.
Chiffre clé :
40 000 µm², c’est la surface du tissue cellulaire simulé, comprenant 250 cellules ciliées.
Définition :
Lattice Boltzmann Molecular Dynamics (LBMD) est une technique de simulation qui couple la dynamique du fluide à celle des particules.
MUPHY est un logiciel de simulation LBMD, scalable et doté d’une interface en Python qui permet un dialogue en temps réel avec le moteur de simulation.